精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、多动症、自闭症、失眠，这六种疾病在临床上看起来天差地别，但一项最新研究揭示，它们在基因层面可能共享同一套分子机制。
发表于《自然心理健康》的这项研究，由复旦大学、伦敦国王学院、巴黎-萨克雷大学等多家机构联合完成，是迄今为止规模最大的神经精神疾病跨诊断遗传与免疫分析之一。研究者在1274名健康青少年的血液数据中，追溯出三个关键基因，它们的表达变化，与上述六种疾病的患病风险存在可测量的因果关联。
在健康人身上寻找疾病的痕迹
这项研究的切入角度相当出人意料，研究对象不是患者，而是健康青少年。
数据来源于欧洲大型纵向项目IMAGEN，这是一个追踪青少年大脑发育与精神健康风险的长期研究队列。研究团队分析了其中1274名未被诊断出任何精神健康问题的青少年的血液多组学数据，包括DNA甲基化模式和基因表达水平。
DNA甲基化是一种表观遗传机制，简单说就是给DNA的特定位置贴上"化学标签"，这些标签本身不改变基因序列，却能决定某个基因是被"调大音量"还是"调小音量"。研究团队通过全基因组分析，系统梳理了遗传变异与甲基化模式之间的关联，再借助孟德尔随机化分析，在统计层面推断了哪些分子变化对六种疾病具有潜在的因果效应。
最终，他们识别出73个推定的致病甲基化位点和62个相关基因，其中部分基因只与单一疾病相关，但有三个基因横跨多种疾病，成为这项研究最引人注目的发现核心。
三个基因，六种疾病，一条共同通路
主要神经精神疾病共有的致病CpG位点和致病基因。a、b，图中展示了致病CpG位点（a）和致病基因（b）。每种神经精神疾病用特定颜色表示，每条曲线的宽度代表致病CpG位点或基因对相应疾病的影响程度（曲线越宽，绝对效应越大）。数字表示相应CpG位点/基因与神经精神疾病之间的相关性。图片来源：Qian等人（《自然精神健康》，2026）。
这三个基因分别是MAD1L1、MRPL2和HLA-DRB1，它们分别以不同的方式介导甲基化变化与疾病风险之间的关联。
MRPL2的故事最为直接。研究发现，特定CpG位点的甲基化会抑制MRPL2基因的表达，这种抑制被研究团队认定为失眠和精神分裂症的潜在致病因素。MRPL2编码的蛋白质与线粒体核糖体有关，线粒体功能异常在神经精神疾病研究中一直是一个受关注的方向，这个发现为这一假说提供了更具体的遗传证据。
MAD1L1和HLA-DRB1的情况则相反，多个CpG位点的甲基化会推高这两个基因的表达水平，而这种升高与精神分裂症的患病风险存在潜在因果关联。MAD1L1此前已被多项全基因组关联研究标记为精神分裂症风险基因，新研究进一步揭示了它与DNA甲基化的具体连接方式。HLA-DRB1则是免疫系统中负责抗原呈递的关键基因，它的出现强烈提示，免疫系统的异常激活在精神疾病发生中扮演的角色，可能远比临床医学界长期认知的更为核心。
研究团队在论文中明确写道，已鉴定的基因在与精神疾病和自身免疫性疾病相关的通路中高度富集，这意味着神经精神障碍与自身免疫性疾病之间，存在着一个共同的基因组结构基础。
这一发现与近年来越来越多将炎症和免疫失调纳入精神疾病病理模型的研究潮流高度吻合。过去十年，大量流行病学和基础研究已经陆续发现，抑郁症、精神分裂症患者往往伴有慢性低度炎症标志物的升高，自身免疫性疾病患者罹患精神疾病的风险也显著高于普通人群。但将这条线索追溯到具体的表观遗传机制，并同时覆盖六种不同疾病，这是目前能做到的最系统的一次尝试。
对临床和药物研发而言，这项研究的价值不仅在于理解疾病机制，更在于它提供了可操作的靶点。MAD1L1、MRPL2和HLA-DRB1这三个基因，将是未来跨诊断药物研发的重要候选方向，针对这三个靶点的干预或许能同时对多种疾病产生疗效，从根本上改变精神疾病"一病一药"的治疗格局。当然，从基础研究到临床应用还有漫长的路要走，但这把钥匙，形状已经清晰可见。
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